Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
• в схеме исследования должна быть предусмотрена лежащая в основе патология и история болезни и приведена информация о воспроизводимости исходных условий
• если не пригоден перекрестный метод исследования необходимо использовать метод параллельных групп.
В исследованиях, в которых регистрируют непрерывные переменные, изменение интенсивности действия лекарственного средства, наблюдаемое в течение некоторого промежутка времени, может быть описано таким же образом, что и в исследовании для измерения концентрации препарата в плазме. Можно вывести параметры, описывающие площадь под кривой «эффект-время», максимальную реакцию и время, когда происходит эта реакция.
Статистические методы, применяемые для оценки результатов исследования, в основном, те же, что и при исследованиях биологической эквивалентности. Однако, следует сделать поправку на потенциальную нелинейность взаимосвязи между дозой и площадью под кривой «эффект-время», построенной по результатам исследования «доза-реакция». Однако, следует отметить, что обычный допустимый диапазон для оценки биологической эквивалентности, как правило, слишком широк и поэтому неприемлем; в связи с этим его необходимо определять на основании ситуационного анализа и описывать в программе (протоколе).
13. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Для некоторых лекарственных средств и форм кривые зависимости «концентрация в плазме - время» не пригодны для оценки эквивалентности двух действующих веществ. Также не могут быть проведены и фармакодинамические исследования из-за отсутствия значимых и измеримых фармакодинамических параметров. В этих обстоятельствах для демонстрации эквивалентности двух препаратов необходимо проведение клинических испытаний. При таком клиническом испытании применяются те же статистические принципы, что и при исследовании биологической эквивалентности. Число пациентов, включенных в исследование, будет зависеть от вариабельности планируемых параметров и допустимого диапазона, и обычно намного больше, чем это требуется при исследовании биологической эквивалентности.
В программе (протоколе) проведения таких испытаний должны быть четко определены следующие положения:
• контрольные параметры: обычно это важные конечные клинические результаты, на основании которых могут быть рассчитаны интенсивность и начало проявления реакции организма, если это существенно;
• масштаб допустимого диапазона: его следует определять на основе ситуационного анализа, принимая во внимание специфические клинические условия, например, естественное течение заболевания, эффективность доступных методов лечения и выбранный запланированный параметр. В отличии от исследования биологической эквивалентности (где используется стандартный допустимый диапазон), масштаб допустимого диапазона в клинических испытаниях не может базироваться на общей согласованности по всем терапевтическим классам и показаниям;
• использованные статистические методы: в настоящее время общепринятым является метод определения доверительного интервала, при этом главная проблема заключается в том, чтобы исследуемый препарат не уступал эталонному более чем на строго заданную величину. Поэтому целесообразен расчет одностороннего доверительного интервала (для эффективности и/или безопасности). Доверительный интервал может быть получен параметрическим или непараметрическим методами.
Там где это возможно, в схему испытания следует включить этап плацебо, и иногда целесообразно включить в завершающие сравнительные испытания анализ конечных результатов по оценке безопасности.
14. ТЕСТ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ IN VITRO (ИСПЫТАНИЕ НА РАСТВОРЕНИЕ)
Сравнительные исследования по оценке растворимости in vitro ("вне живого организма") должны выполняться как дополнение к исследованию in vivo. Таким образом, анализ растворимости in vitro ("вне живого организма"), как единственная информация об эквивалентности неприменим для лекарственных средств и форм, перечисленных в качестве примера 4.2.1.-1) пп. a)-f). Этот показатель может применяться при испытаниях лекарственных средств перечисленных в п. 4.2.2.
Лекарственное средство состоит из лекарственного вещества и вспомогательных веществ. Соотношение между ними, вид вспомогательных веществ и способ производства готового лекарственного средства должны быть выбраны на основании состава, физико-химических и объемных свойств лекарственного препарата, а также его способности к абсорбции. Все это в целом придает каждому препарату определенные характеристики растворения.
В ходе разработки лекарственного средства испытание на растворение используют в качестве средства идентификации факторов состава, которые влияют и могут оказывать решающее влияние на биодоступность лекарственного средства. Как только определены состав и процесс производства, испытание на растворение используют при контроле качества серий, произведенных при масштабировании процесса, и промышленных серий, чтобы обеспечить уверенность как в постоянстве от серии к серии, так и в том, что профили растворения остаются подобными профилям растворения серий, используемых для проведения клинических испытаний. Кроме того, испытание на растворение может быть использовано для подтверждения биодоступность нового лекарственного средства, биоэквивалентности по существу аналогичного препарата или при внесении изменений в состав и технологию производства.
